Il Graal della preparazione alle pandemie è essere in grado di prevedere come un virus evolverà semplicemente guardando alla sua sequenza genetica. Un numero crescente di gruppi di ricerca sta utilizzando l’intelligenza artificiale (AI) per prevedere l’evoluzione di SARS-CoV-2, dell’influenza e di altri virus. Lo spiega un articolo pubblicato su Nature in apertura d’anno.
Come abbiamo imparato sulla nostra pelle durante gli anni più impegnativi nella convivenza con SARS-CoV-2, i virus — in particolare i virus a RNA come il SARS-CoV-2 — evolvono costantemente accumulando sempre nuove mutazioni. Alcuni di questi cambiamenti sono vantaggiosi per il virus, permettendo alle varianti di eludere l’immunità dell’ospite e diffondersi rapidamente. Prevedendo come un virus evolverà, i ricercatori potrebbero, in teoria, progettare vaccini e trattamenti antivirali in anticipo.
L’arrivo degli strumenti di previsione della struttura proteica basati su AI — come AlphaFold, creato dalla compagnia di AI londinese DeepMind, e ESM-23 ed ESMFold, entrambi creati da Meta (ex Facebook, con sede a Menlo Park, California) — ha portato nuova energia nel campo e la pandemia, su questo è stata “utile”. I modelli di AI richiedono enormi quantità di dati per essere in grado di prevedere l’evoluzione virale e il sequenziamento di massa di SARS-CoV-2, ha fatto sì che oggi i ricercatori abbiano a disposizione quasi 17 milioni di sequenze che possono utilizzare per allenare i loro modelli.
Che cosa stanno facendo ad Harvard
Ad Harvard per esempio stanno applicando le capacità predittive dell’AI generativa ai dati biologici ed evolutivi, creando modelli che possono prevedere l’evoluzione virale, progettare proteine mai viste prima e anticipare gli effetti delle mutazioni genetiche. Un modello, chiamato EVEscape, sviluppato dal team di Debora Marks della Harvard Medical School, è stato utilizzato per ingegnerizzare 83 possibili versioni della proteina spike di SARS-CoV-2, che il virus usa per infettare le cellule. Questi avatar spike possono eludere gli anticorpi prodotti da persone che sono state vaccinate o infettate con varianti attualmente in circolazione e potrebbero essere utilizzati per testare l’efficacia dei futuri vaccini COVID-19.
EVE è l’acronimo di Evolutionary model of Variant Effect. Il modello è stato addestrato per rilevare schemi di variazione genetica nei genomi di centinaia di migliaia di specie non umane, e quindi prevedere, basandosi su quei dati, se mutazioni genetiche simili negli esseri umani avrebbero causato malattie. Si tratta di un una sfida di lunga data nella ricerca biologica: sebbene gli scienziati abbiano sviluppato tecnologie sempre più avanzate per il sequenziamento dei genomi umani, si fatica a discernere il significato di molte delle variazioni genetiche che vengono identificate. Quali sono benigne e quali causano malattie? In un articolo del 2021, Marks e i suoi colleghi hanno scoperto che EVE era in grado di fare questa distinzione nei geni legati a condizioni come il cancro e i disturbi del ritmo cardiaco.
Durante la pandemia di COVID, Marks e i suoi colleghi si sono resi conto che questa tecnologia poteva aiutarli anche a rispondere al virus in rapida evoluzione. Hanno adattato EVE per creare EVEscape, uno strumento progettato per prevedere le varianti virali prima che emergano. EVEscape è composto da due parti: un modello di AI addestrato su sequenze evolutive — che rivelano come virus simili si siano evoluti in passato — e informazioni biologiche e strutturali sul virus attuale. Se EVEscape fosse stato utilizzato all’inizio della pandemia, avrebbe probabilmente anticipato le mutazioni più frequenti e le varianti più significative del virus COVID che effettivamente si sono sviluppate e diffuse. Almeno questo scrivevano gli autori in un articolo uscito su Nature nel 2023.
Tutto ciò rappresenta una rottura significativa con il design tradizionale di vaccini e trattamenti terapeutici. Quello che questi modelli generativi ci permettono di fare è vedere in anticipo dove il virus evolverà, così puoi creare un vaccino che è ‘a prova di futuro’. Marks e i suoi colleghi hanno modificato nuovamente EVEscape per creare EVEvax, che progetta vaccini su misura per le mutazioni previste, e stanno utilizzando questa tecnologia per sviluppare un vaccino contro i sarbecovirus, il sottogruppo che include SARS-CoV-2.
L’AI generativa ha inoltre permesso ai ricercatori di progettare nuove proteine, come anticorpi che attaccano determinate mutazioni virali. Utilizzando la tecnologia AI di EVE ed EVEscape, il laboratorio di Marks ha sviluppato modelli di AI addestrati su sequenze proteiche. Questi modelli generano nuove sequenze mirate a obiettivi specifici — e valutano anche se quelle sequenze previste produrranno proteine funzionali. Oltre a creare nuovi anticorpi specifici per il virus, questi modelli di progettazione proteica possono essere utilizzati per combattere malattie genetiche che causano la perdita o il malfunzionamento di enzimi, proteine che catalizzano le reazioni biochimiche e consentono al corpo di degradare i rifiuti biologici.
Altri esempi
Un gruppo di ricercatori dell’Università di Tokyo si sta concentrando su una caratteristica più ampia della fitness virale — la capacità cioè delle varianti di diffondersi rapidamente in una popolazione e, eventualmente, diventare dominanti. I ricercatori hanno utilizzato ESM-2 per creare un modello chiamato CoVFit, che può prevedere la fitness relativa delle varianti di SARS-CoV-2. CoVFit è stato allenato su 13.643 varianti della proteina spike di SARS-CoV-2 e utilizza anche i dati sperimentali su come le singole mutazioni influenzano la capacità del virus di eludere gli anticorpi. Usando CoVFit, il team ha identificato tre cambiamenti in singoli amminoacidi che aiuterebbero JN.1 a guadagnare fitness.
E ancora, anche il team del biologo computazionale David Robertson dell’Università di Glasgow sta utilizzando modelli linguistici delle proteine — che convertono le sequenze genetiche del virus in strutture proteiche previste — per mappare i “paesaggi evolutivi” che indicano come le proteine virali potrebbero mutare e mantenere comunque la loro capacità di infettare nuovi ospiti e replicarsi. I modelli presentano la “possibilità entusiasmante” che potrebbero guidare la progettazione di vaccini in grado di produrre anticorpi capaci di contrastare una vasta gamma di varianti potenziali, racconta Robertson a Science.
